AI-Agenten in der biologischen Realität verankern: Bausteine für autonome Feuchtlabore

Die Verankerung von KI-Agenten in der biologischen Realität: Bausteine für autonome Feuchtlabore

Die Schnittstelle zwischen künstlicher Intelligenz und biologischer Forschung entwickelt sich von theoretischen Konzepten hin zur physischen Umsetzung. Google Research treibt diese Entwicklung voran, indem es KI-Agenten in der biologischen Realität verankert, um mithilfe physischer Laborrobotik komplexe biologische Prozesse zu bewältigen. Die langfristige Vision sieht vor, dass KI-Agenten nicht nur Ideen entwickeln und analysieren, sondern auch Laborexperimente durchführen, um Hypothesen zu überprüfen, aus den Ergebnissen zu lernen und sich selbst zu verbessern, um komplexe Probleme zu lösen – alles unter der Leitung menschlicher wissenschaftlicher Expertise.

Überbrückung der Lücke mit dem VERID-Framework

Eine zentrale Herausforderung bei der Realisierung autonomer Feuchtlabore besteht darin, dass aktuelle Modelle oft nicht zuverlässig über dreidimensionale Geometrien und physikalische Zustände urteilen können. Diese Einschränkung stellt erhebliche Probleme bei der Automatisierung spezialisierter Robotern zur Handhabung von Flüssigkeiten dar, die Reagenzien bewegen, Mengen erfassen und molekularbiologische Protokolle ausführen müssen. Um dies zu bewältigen, hat Google Research das Framework VERified Infrastructure for Discovery Laboratories (VERID) entwickelt.

VERID fungiert als semantisches digitales Zwilling der Laborgeschäftseinheit. Es handelt sich um einen aktiven, zustandsbasierten 3D-Volumenentitätsbaum, der alles von der Geometrie des Roboterarms über die Mengen einzelner Reagenzien bis hin zu deren Identitäten sowie dem Bestand an Pipettenspitzen erfasst. Laut Google Research hängt die Sicherheit eines Befehls sowohl von diesem aktiven physischen Kontext als auch vom Code selbst ab. Ein Agent könnte syntaktisch gültigen Code erzeugen, der physikalisch unmöglich, logistisch ungültig oder wissenschaftlich durch unberücksichtigte fluidische Effekte beeinträchtigt ist.

VERID basiert auf dem Open-Source-Framework PyLabRobot und bietet vier Kernfunktionen, um die Lücke zwischen hochrangiger Logik und physischer Realität zu überbrücken:

• Echtzeit-Tracking des 3D-Zustands: Es ermöglicht den Agenten, vor der Ausführung die Anordnung der Platten, die Volumina der Zellen und die verfügbaren Pipettenspitzen zu überprüfen.
• Schnelle virtuelle Probelaufsimulationen: Protokolle werden in Sekundenschnelle simuliert, um Kollisionen oder leere Zellen bereits vor dem Einsatz von Reagenzien aufzudecken.
• Sicherheitsüberprüfungen der Hardware: Ungültige Befehle werden blockiert, bevor sie den Roboter erreichen.
• Synchronisierte Video- und Aktionstagebücher: Sie erfassen eine vollständige Aufzeichnung jedes Laufs zur Gewährleistung von Präzision, Reproduzierbarkeit und Fehlerbehebung.

Google Research demonstriert diese Fähigkeiten anhand konkreter Fallstudien. In einem Fall identifizierten synchronisierte Videoaufnahmen sowie Ausführungsprotokolle eine ungleichmäßige Schichtung des Farbstoffs, die durch das Dosieren zu nahe am Boden der Zellen entstand, wodurch der Agent seine Mischstrategie optimieren konnte. Zudem ermöglichte der persistente digitale Zwilling es einem Agenten, während eines Laufs auf einen Ausfall des Plattenlesers ohne erneutes Pipettieren zurückzufahren. In einem weiteren Szenario lehnte ein Simulator eine Aspiration über einen 8-Kanal ab, da diese physisch nicht in einen schmalen Kanal passte; der Agent plante daraufhin spontan um. Dies führte zu einer gezielten faktoriellen Diagnose, bei der ein subtiler Verzerrungseffekt durch Reste an der Pipettenspitze aufgedeckt wurde – ein Fehlermuster, das allein durch Wiederholungen nicht entdeckt worden wäre.

In einer geschlossenen Selbstspiel-Kampagne entwarf und führte ein Agent wiederholt Roboterexperimente durch, um blinde Farbstoffmischungen anhand von Kameraufnahmen von oben zu rekonstruieren. Durch die Identifizierung eigener optischer und fluidischer Störungen über mehrere Laufe erzielte der Agent eine mehr als fünffache Verbesserung der Genauigkeit. Google Research weist darauf hin, dass reproduzierbare Ausführungen sowie vollständige Protokolle – die prozedurale Variablen wie Verweilzeiten, Verdunstung und Plattenanordnung erfassen – die Grundlage dafür schaffen, dass Agenten letztendlich biologische Signale von experimentellem Rauschen trennen können.

Aptamer als Sandbox für die Entdeckung im Lab-in-the-Loop-Modell

Während VERID die physische Ausführung übernimmt, benötigen Agenten echte experimentelle Messwerte, um ihre Hypothesen zu verfeinern, da rechnerische Modelle das gesamte Bild der Reaktionen im Labor nicht erfassen können. Um dieses geschlossene System zu prototypisieren, nutzte Google Research DNA-Aptamer, die Proteine binden.

IM Projekt mit dem Titel „Aptamere als Sandbox für die agierende molekulare Entdeckung im Labor“ entwerfen, synthetisieren, wählen und sequenzieren die Agenten iterativ Aptamere über drei Design-Test-Iteration-Zyklen. Ein vollständiger Zyklus aus Design, Test und Analyse einer Aptamer dauert lediglich 7–10 Tage, da DNA chemisch in aggregierten Bibliotheken synthetisiert werden kann und direkt durch Sequenzierung gelesen werden kann.

Google Research berichtet über erhebliche Verbesserungen in drei Runden bei zwei Proteinzielstrukturen mit unterschiedlichem Schwierigkeitsgrad: Myoglobin und α-Thrombin.

• α-Thrombin: In Runde 1 betrug die Ausbeute 0% Bindemittel, da feste Primer-Überhänge das Falten in 48% der Sequenzen störten. Nachdem die Agenten in Runde 2 klammerte Flankierungsstränge eingeführt und in Runde 3 Diversifizierungen vorgenommen hatten, stiegen die Trefferraten auf 26.0% und anschließend auf 42.1% bei einer Spezifität von 98.5%.
• Myoglobin: In Runde 2 priorisierten die Agenten die rohe Bindungsaffinität und bereicherten die Entwürfe stark mit G-Quadruplex-Motiven (63% der Designs). Obwohl die rohe Pull-down-Rate stieg, zeigten Daten aus dem Labor, dass es sich bei den meisten dieser Bindemittel um unspezifische „klebrige“ Bindemittel handelte, die an nicht-zielgerichteten Proteinen sowie nackten magnetischen Perlen hafteten. Dadurch sank die Ziel-Spezifität von 75.0% auf 19.1%, und die tatsächliche, perlenkorrigierte Trefferrate fiel von 10.2% auf 3.7%.. Nachdem sie dieses Problem erkannt hatten, passten die Agenten für Runde 3 autonom ihre Entwurfsregeln an, indem sie promiskuitive Motive begrenzten, Bindemittel an Perlen entfernten und sich auf non-G4 strukturelle Gerüste konzentrierten. Dadurch erreichte man eine Spezifität von 72.4% sowie einen neunfachen Anstieg der Trefferrate bei den Zielstrukturen auf 33.5%..

Google Research betont, dass die Agenten über drei Runden anhand der Labordaten lernen, um die Ziel-Spezifität wiederherzustellen und die bestätigten de novo-Trefferraten zu verbessern. Die Studie untersucht außerdem, wie die Agenten wie Wissenschaftler vorgehen, indem sie Daten analysieren und Anpassungen an Laborprotokollen vorschlagen – wobei sie manchmal auch Sequenzräume erkunden, die strukturelle Biologen möglicherweise nicht in Betracht ziehen.

Beschleunigung des Designs neuer Protein-Binder

Der Kreislauf für Proteine ist komplexer als bei Aptamern. Im Gegensatz zu chemisch synthetisierten Aptamern müssen Proteine biologisch exprimiert werden, was Schritte der zellulären oder zellfreien Selektion, Expression und Falten beinhaltet. Dies erzeugt Engpässe sowohl auf der computergestützten als auch auf der experimentellen Ebene.

Google Research wendete seinen Workflow auf das Fibroblasten-Aktivierungsprotein Alpha (FAP) an – ein großes, schwierig zu handhabendes Rezeptorprotein, das in soliden Tumoren überexprimiert ist. Schon nach wenigen experimentellen Durchläufen lieferten die besten Designs Binder mit einer Affinität im einstelligen Nanomolar-Bereich. Laut Google Research wird dieses hohe, drug-like-Bindungsniveau in der Regel erst nach umfangreichen Optimierungszyklen im Labor erreicht.

Der computergestützte Workflow beschleunigt die Strukturvorhersage 8.6x, indem während des Faltenprozesses gezielt nur die lokale Bindungstasche entfernt wird. Dieser Ansatz ermöglicht einen hybriden Ansatz aus Mensch und KI, der die In-Silico-Erfolgsrate im Vergleich zu einem einzelnen Wissenschaftler fast verdoppelt. Um das Screening im Labor zu skalieren, setzte das Team die Hefenoberflächenpräsentation in Kombination mit Fluoreszenzaktivierter Zellsortierung (FACS) ein, wodurch sie große Bibliotheken von gentechnisch veränderten Proteinvarianten parallel mittels Fluoreszenz durchsuchen konnten.

Sicherheit und zukünftige Richtungen

Im Einklang mit Googles Frontier Safety Framework sowie ihrem Ansatz zur Bioresilienz werden Sicherheitsmaßnahmen sowohl in den computergestützten als auch in den experimentellen Workflows eingebaut. Google Research wählte bewusst gut kontrollierte, nicht-infektiöse biologische Systeme ohne Risiko eines Funktionsgewinns als Testplattformen aus, um das Verhalten der KI-Systeme zu evaluieren und Abweichungen frühzeitig zu erkennen. Jede entworfene Sequenz wird einer Biosicherheitsprüfung unterzogen.

Der nächste Schritt besteht darin, diese Ansätze miteinander zu verbinden – indem die vollständig nachvollziehbare Automatisierung von VERID mit schließendem Lernalgorithmus für die Proteinentdeckung kombiniert wird. Ziel dieser Integration ist es, es den KI-Systemen zu ermöglichen, direkt komplexe, unübersichtliche biologische Suchräume im Labor zu durchqueren. Durch Simulation vor der Ausführung senden die Systeme niemals unüberprüften Code direkt an Flüssigkeitshandhabungsroboter; jedes Protokoll wird zunächst in der Simulation getestet und vor dem tatsächlichen Vorgehen am digitalen Zwilling validiert.

Durch die Verankerung von KI-Agenten in der biologischen Realität schafft Google Research die Grundlagen für autonome Feuchtlabore und arbeitet damit an einer Zukunft, in der KI intelligent riesige kombinatorische Suchräume durchqueren und die Arzneimittelentwicklung beschleunigen kann.

Quelle:

• Verankerung von KI-Agenten in der biologischen Realität: Grundlagen für autonome Feuchtlabore — Google Research — https://research.google/blog/grounding-ai-agents-in-biological-reality-building-blocks-for-autonomous-wet-labs